J Neuroinflammation︱香港城市大学刘俊宇团队发现连接蛋白半通道抑制剂D4的抗抑郁样作用

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撰文︱李欢欢

审阅︱刘俊宇

责编︱王思珍，方以一

抑郁障碍是一类最为常见的心境障碍，主要包括重性抑郁障碍（Major depressive disorder or unipolar depression）和双相情绪障碍（Bipolar disorder)。重性抑郁障碍的主要临床表现为持久的情绪低落等，处于抑郁发病期患者的抑郁情绪如阴云笼罩无法消退。双相情绪障碍则以往复的抑郁和躁狂等极度情绪紊乱为临床特征。荷兰后印象派大师文森特·威廉·梵高用他细腻的笔触精细地描绘了双相情绪障碍个体的精神世界：一方面感受着躁狂发作时的愉悦，正如他绘画中静谧晴朗的天空、绚烂的向日葵和金黄的麦田；然而另一方面却预示饱受抑郁发作的折磨，例如高耸入云的柏树、星夜中扭曲的星空、麦田上空盘旋的乌鸦和自画像中缠绕着左耳的绷带。抑郁障碍的发病机制异常复杂（Belmaker  and Agam, 2008）。近年来，神经炎症被认为在抑郁障碍的病理机制中占据重要地位（Wohleb et al., 2016）。靶向神经炎症的抗抑郁药物研发逐渐成为新型抗抑郁药物发展的主流之一（Marwaha et al., 2023）。

2023年8月20日，香港城市大学神经科学系刘俊宇副教授团队在《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）在线发表题为“The connexin hemichannel inhibitor D4 produces rapid antidepressant-like effects in mice”的研究长文，发现一种新连接蛋白半通道抑制剂D4具有良好的抗抑郁样作用。（拓展阅读：刘俊宇团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：PNAS︱刘俊宇团队揭示连接蛋白半通道在减轻颞叶癫痫发病过程中的神经炎症和过度兴奋的重要作用）

小分子有机化合物D4是一种最新发现的具有高度特异性的连接蛋白半通道抑制剂。研究人员先前在小鼠颞叶癫痫模型中，揭示了D4能通过抑制神经炎症和神经元过度兴奋，从而缓解毛果芸香碱引起的癫痫发作（Guo et al., 2022）（拓展阅读：PNAS︱刘俊宇团队揭示连接蛋白半通道在减轻颞叶癫痫发病过程中的神经炎症和过度兴奋的重要作用）。

以往研究发现连接蛋白半通道的活动增加能加剧神经炎症和其对神经系统的影响（Giaume et al., 2021）。该研究中，研究人员首先分析了化合物D4对脂多糖（LPS）介导的急性炎症和慢性炎症的影响。通过一系列剂量设计和大量体外及体内药物测试，研究者发现化合物D4能有效减轻脂多糖诱导的连接蛋白半通道活动异常增加和炎症因子水平的升高。因此，进一步证实了连接蛋白半通道抑制剂D4的抗炎效果。

近年的动物研究表明，三环类药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和氯胺酮等临床抗抑郁药物能抑制促炎因子介导的星形胶质细胞和神经元半通道过度活跃（Jeanson et al. 2015；Liu et al. 2016）。继而，研究人员探究了D4能否影响慢性应激诱导的小鼠抑郁样行为。研究人员发现在脂多糖慢性炎症诱导的小鼠抑郁样模型中，每日口服单剂量的化合物D4（5毫克／千克体重）处理，能抑制脂多糖慢性炎症诱发的小鼠抑郁样行为。此外，研究人员发现，在慢性束缚抑郁样小鼠模型中，口服单剂量的化合物D4（5毫克／千克体重）也能逐渐缓解慢性应激诱导的小鼠抑郁样行为。因而，这些抑郁样小鼠模型相关的研究结果提示，化合物D4具有十分明显的抗抑郁样效果。

为了解化合物D4抗抑郁样效果的机制，研究人员分析了化合物D4对慢性应激小鼠脑中胶质细胞、神经炎症和神经元半通道活动的影响。化合物D4口服处理后，能消除慢性应激引起的胶质细胞激活，以及相关胶质细胞和神经元半通道活动变化。

为进一步分析化合物D4是否影响神经元的功能，研究人员还检测了悬尾实验后，多个与抑郁相关脑区内神经细胞激活标志物早期基因c-Fos的表达情况。结果显示，慢性束缚小鼠的多个脑区功能减弱，而化合物D4口服用药能增加海马等抑郁调控关键脑区c-Fos的表达水平。

因此，该研究的上述结果初步表明，化合物D4能通过影响神经炎症和神经元活动而产生抗抑郁样作用（图1）。

图1. 小分子有机化合物D4的抗抑郁样作用模式图

（图源：Lau Lab）。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究首次揭示，作为一种具有高度特异性的连接蛋白半通道抑制剂，小分子有机化合物D4在小鼠抑郁样模型中具有显著的抗抑郁样作用，并初步阐释了其抗炎和改善神经元功能等相关机制。该研究不仅指明连接蛋白半通道可能是抑郁障碍治疗的生物学靶点之一，而且提示化合物D4可能用于今后新型口服抗抑郁药的研发。然而，化合物D4的成药性等仍需要后续大量的临床前研究，从而进一步推动其可能的临床测试和治疗抑郁障碍等心境障碍的潜能。

原文链接：https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-023-02873-z

图2 该研究论文的相关作者图。左：刘俊宇副教授；中：Juan C. Sáez教授；右：刘俊宇副教授团队（由后至前，敖豐妍，张辉琪，郭安妮，李欢欢）

（图源：Lau Lab）

作者简介：刘俊宇副教授为该研究论文的通讯作者（图2. 左）。该研究也得到了瓦尔帕拉伊索大学神经科学研究所Juan C. Sáez教授（图2. 中）的悉心指导。刘俊宇副教授团队的博士后李欢欢博士为该研究论文的第一作者（图2. 右，前一），郭安妮博士为合作作者（图2. 右，前二）。该研究也得到了瓦尔帕拉伊索大学神经科学研究所博士后Magdiel Salgado博士的鼎力相助。该研究获得了香港城市大学深圳研究院、香港研究资助局、香港城市大学、智利Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico和Centro Interdisciplinario de Neurociencia de Valparaíso等研究机构的资助。D4的相关发明专利包括WO2015188288A1、CL2017002254A1和CN202211496351.7。

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参考文献 Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358(1):55-68.Giaume C, Naus CC, Saez JC, Leybaert L. Glial Connexins and Pannexins in the Healthy and Diseased Brain. Physiol Rev 2021;101(1):93-145.Guo A, Zhang H, Li H, et al. Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy. Proc Natl Acad Sci U S A 2022;119(45):e2213162119.Jeanson T, Pondaven A, Ezan P, Mouthon F, Charveriat M, Giaume C. Antidepressants Impact Connexin 43 Channel Functions in Astrocytes. Front Cell Neurosci 2015;9:495.Liu X, Gangoso E, Yi C, et al. General anesthetics have differential inhibitory effects on gap junction channels and hemichannels in astrocytes and neurons. Glia 2016;64(4):524-36.Marwaha S, Palmer E, Suppes T, Cons E, Young AH, Upthegrove R. Novel and emerging treatments for major depression. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):141-153.Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat Rev Neurosci 2016;17(8):497-511.

本文完